今年是第九個世界肝炎日，我國國家衛生健康委員會疾病預防控制局確定的宣傳主題為：積極預防，主動檢測，規范治療，全面遏制肝炎危害。
《非一線核苷（酸）類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識》
口服核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎（CHB）重要和有效的方法之一。從抗病毒作用強弱及耐藥方面考慮，國內外指南將NAs類藥物分為一線和非一線用藥?！斗且痪€核苷（酸）類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識》主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規范地調整為一線NAs類藥物，并強化CHB初始抗病毒治療必須選擇一線NAs類藥物，使患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時又可避免藥物嚴重不良反應的發生。
抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎重要和有效的方法。大量臨床研究和臨床實踐證明，通過長期抗病毒治療，清除或抑制乙型肝炎病毒，可以明顯改善患者的肝臟生物化學指標，并使肝組織炎癥和纖維化得到緩解或逆轉，同時還可以阻止和延緩疾病進展為肝硬化或肝細胞癌，從而改善患者的長期預后。
自2015年以來，國內外肝病學會（包括世界衛生組織）有關CHB的防治指南從抗病毒作用強弱及耐藥方面考慮，均推薦恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和富馬酸丙酚替諾福韋為核苷（酸）類似物類抗病毒藥物治療CHB的一線用藥。
對于使用非一線NAs無效或耐藥的換藥策略，指南已經闡述得非常清楚，本共識主要針對目前正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，如何規范地調整為一線NAs類藥物。使更多患者既可以獲得更好的抗病毒療效，提高患者的依從性，同時又可避免藥物嚴重不良反應的發生。
非一線NAs經治患者治療方案調整策略
在作出這些建議時，主要綜合考慮以下幾方面的因素：包括患者的年齡、治療時間、是否有基礎疾?。阅I病、糖尿病或高血壓等）、目前是單藥治療還是聯合治療、聯合治療患者還應當區分是初始聯合還是發生耐藥后聯合，或優化治療的聯合。
此外，病毒定量檢測的方法是考核抗病毒治療的重要措施，推薦使用國內外公認的高度敏感的檢測方法。調整治療方案的患者包括完全病毒學應答人群（HBV DNA檢測不出）、部分病毒學應答人群（因為療效不佳，耐藥風險較高，調整為一線NAs藥物治療是當務之急）和已經或潛在有不良反應人群（如年齡較大，有基礎疾病，隨訪監測中發現藥物毒性風險等）。
推薦意見共8條，1-3條是針對非一線NAs單藥治療患者，4-8條是針對不同方式的非一線NAs藥物聯合治療患者。
1. ADV單藥治療患者：由于歷史的原因，ADV單藥用于初治患者為數不少，其中部分仍在繼續使用，甚至還有低水平病毒復制的患者。隨著用藥時間持續延長，患者年齡增大，發生腎臟損害和低磷性骨病的風險增大，價格優勢逐漸消失。建議調整為恩替卡韋或TAF治療，無腎病風險者也可調整為TDF。如果使用ADV治療病毒處于可檢測出的患者,需考慮是否有病毒變異及ADV耐藥風險, 如果存在ADV耐藥位點變異,應優選恩替卡韋治療。
2.拉米夫定單藥治療患者：拉米夫定是第一個臨床應用的NAs，臨床使用時間長，應用面非常之廣。單藥治療仍持續維持病毒學應答的患者也不在少數，其中有的患者已經使用10年以上。盡管如此，這些患者發生耐藥的風險仍存在，尤其是那些利用敏感方法檢測仍有極低水平病毒復制的患者。因此建議患者改用恩替卡韋或TDF或TAF治療。
3.替比夫定單藥治療患者：臨床試驗和臨床實踐都證實替比夫定具有較強抑制病毒作用，且治療患者有較高的HBeAg血清轉換率和較好的生育安全性。單藥使用有效并仍維持病毒學應答的患者不在少數，但耐藥發生率相對較高。盡管研究證實優化治療可以降低耐藥發生，但增加了治療成本和不良反應發生風險。因此，建議改用TDF或TAF治療，其中病毒應答好的也可以改用恩替卡韋治療。
4. ADV應答不佳聯合拉米夫定治療患者：ADV抑制病毒的作用較弱，單藥治療患者病毒應答率較低。應答不佳患者聯合拉米夫定治療是當年推薦的一種重要的治療策略，迄今仍有相當數量的患者仍在維持這種治療。由于潛在的腎臟損害和低磷性骨病的風險增大，治療費用相對較高，很有必要調整治療方案。建議改用恩替卡韋或TDF或TAF。其中改用恩替卡韋的患者仍應答不佳者可以改用或聯合使用TDF或TAF；改用TDF或TAF的患者仍應答不佳可以聯合使用恩替卡韋治療。
5.拉米夫定耐藥聯合ADV治療患者：拉米夫定耐藥發生率較高，聯合ADV是當年指南推薦的重要挽救治療方法。迄今仍有相當數量的患者在持續使用這種治療方法。隨著治療時間延長，不良反應風險增大，非一線NAs逐漸退出市場可能性增高，調整這些患者的治療方案勢在必行。建議調整為TDF或TAF治療。對于年齡較大，伴有高血壓、糖尿病等腎損害風險較大的患者選TAF治療；也可以先改用恩替卡韋治療，并密切觀察，如出現病毒突破再改用TAF。
6.初始拉米夫定聯合ADV治療患者：由于歷史的原因，曾經一段時間在臨床上對高病毒載量患者初治采用拉米夫定和ADV聯合治療，并有部分患者持續治療至今。這些患者并沒有發生耐藥或應答不佳的風險，但他們當中有相當數量的患者使用一線NAs藥物單藥治療就能獲得病毒學應答。因此，建議對這些患者調整為恩替卡韋或TDF/TAF單藥治療。
7.替比夫定耐藥聯合ADV治療患者：替比夫定治療發生耐藥或預防耐藥進行優化治療，當年指南推薦的方法是替比夫定聯合ADV治療。目前還有相當數量的患者在維持這種治療方法，由于治療成本增高和不良反應風險增大，建議改用TDF或TAF治療。
8.恩替卡韋聯合ADV治療仍應答不佳患者：由于在既往的治療中治療適應證把握不當、患者的依從性不好、耐藥發生處置不及時等種種原因，導致調整治療為恩替卡韋聯合ADV治療后仍應答不佳，仍可檢測到低水平的HBV DNA。既往由于藥物可及性等原因，這些患者常常沒有得到更進一步的積極治療。當前可建議改用恩替卡韋聯合TDF或TAF治療，對于調整治療后能持續維持完全病毒學應答，經鞏固治療一段時間后可以考慮調整為TDF或TAF單藥治療，并密切隨訪觀察。
總之，一線NAs抗病毒作用強，耐藥率極低，不良反應相對較少。目前在我國無論是原研藥物，還是仿制藥物均有較強的可及性，且價格低，基本都在醫保支付范圍。因此建議臨床上除了初始治療患者選一線NAs外，對于正在使用非一線NAs類藥物且有效的患者，根據患者的具體情況，盡早換用一線NAs類藥物。
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【參考文獻】竇曉光,萬謨彬.非一線核苷（酸）類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識.中華肝臟病雜志,2019,27(5): 343-346.
